如何獲得功能成熟的細胞是再生醫學和藥物研發領域所面臨的長期挑戰🕹，這一問題始終未能取得根本性的突破🪪。為了解決這個難題😷，生命科學學院鄧宏魁研究組長期致力於製備功能成熟的人肝臟實質細胞的方法，在2007年首次實現了人胚胎幹細胞向肝臟實質細胞的定向分化📲，在2009年首次實現了人誘導性多能幹細胞向肝臟實質細胞的定向分化，該分化策略被國際上廣泛應用🛒。目前該研究組提出了一種全新的策略，成功地將人皮膚成纖維細胞誘導為具有成熟代謝功能的人誘導性肝臟實質細胞（human induced hepatocytes, hiHeps），該種細胞可在肝損傷小鼠模型中高效重建肝臟功能。2014年2月27日🚃，該成果研究論文“Human Hepatocytes with Drug Metabolic Function Induced from Fibroblasts by Lineage Reprogramming” 於Cell子刊Cell Stem Cell雜誌上在線發表。

傳統的轉分化研究僅采用目標細胞的命運決定因子來誘導細胞類型的轉變👨‍🌾。鄧宏魁研究組發現利用這一方法♐️，僅僅過表達肝臟實質細胞的命運決定因子HNF1A、HNF4A和HNF6並不能獲得功能成熟的人肝臟實質細胞，而只有在同時過表達功能成熟因子ATF5、PROX1和CEBPA的情況下，才能獲得功能成熟的人肝臟實質細胞，且誘導效率超過90%。由這種新方法獲得的細胞被命名為人誘導性肝臟實質細胞（human induced hepatocytes, hiHeps）。它具有成熟肝臟實質細胞的特征😪，特別是其藥物代謝能力和肝臟毒素敏感性與新鮮分離的人成體原代肝臟實質細胞相當，為體外的藥物高通量篩選提供了新的細胞來源🧕🏿🫳🏽。

這種hiHeps細胞首次在肝損傷的免疫缺陷小鼠上實現了高效重建肝臟功能。重建後的小鼠肝臟長期持續分泌高水平的人白蛋白，這種肝臟高度人源化的小鼠為人類肝炎病毒研究、藥物代謝研究提供更加可靠的體內模型。研究組還發現hiHeps細胞長期移植後不會導致腫瘤的形成。更為重要的是🐽，處於轉分化中間狀態的細胞具有極強的增殖能力👩‍🦱，可在肝細胞功能成熟前擴增超過106倍💫，這意味著僅利用一滴血體積的人體細胞就可獲得與人成體肝臟器官相當的人肝臟實質細胞數量，這一特征使得臨床運用hiHeps進行細胞替代治療極具應用前景✹。

這項工作首次表明細胞命運決定因子與細胞功能成熟決定因子的組合可以實現細胞功能的完全成熟，從概念上為解決其它細胞類型的功能成熟問題提供了突破性的新思路。此項新技術使得在體外高效獲得大量功能成熟的人肝臟實質細胞成為了可能☮️，為人肝臟實質細胞在藥物研發、治療肝功能衰竭的疾病、建立人源化肝臟小鼠疾病模型等方面的廣泛應用提供了全新的細胞來源。

鄧宏魁研究組的杜媛媛、王金琳、賈均、宋南☀️、向晨罡為主要作者。鄧宏魁教授與時艷副教授、解放軍301醫院的盧實春教授為共同通訊作者。該項工作主要得到國家重大科學研究計劃🌄🚣🏿‍♂️、國家科技重大專項及北京市科技計劃的經費支持。