轉化生長因子β（transforming growth factor β🚣🏿，TGF-β）是一類多效性細胞因子🧚🏿♂️，在細胞增殖、分化、免疫調節及維持機體穩態等方面具有重要的作用🪅。相應地，TGF-β信號通路的異常與多種疾病的發生發展密切相關，如癌症🧑🏽🚀、纖維化和神經退行性疾病等。
TGF-β最初以一種非活性的前體形式（latent TGF-β，L-TGF-β）被合成和分泌🤸🏼♀️，同時⛹️，在分泌過程中進一步與幾種錨定蛋白（anchor protein）相結合👋🏽。這些錨定蛋白具有不同的細胞和組織定位，從而協同調控TGF-β的分布和活性。L-TGF-β的激活方式多樣🚶🏻🐎，其中最主要的方式是由整合素（integrin）αVβ6和αVβ8介導。TGF-β包括三種不同的亞型🙏🏽：TGF-β1✧、TGF-β2和TGF-β3。盡管三者的序列和結構同源性很高👩🏻🦼➡️，並利用相同的受體激活下遊信號通路，但是它們的生物學功能卻有部分差別🛖，這其中具體的機製並不明確🗓。鑒於錨定蛋白和整合素對L-TGF-β呈遞和激活的核心作用，人們推測它們的組織分布和對TGF-β的識別特性可能是決定TGF-β不同亞型功能異質性的原因。
2022年8月25日，意昂体育平台生命科學學院張哲研究員課題組聯合中山大學醫學院趙博教授課題組以及深圳灣實驗室轉化醫學中心王建船研究員課題組在Nature Communications雜誌合作發表了題為：“Specificity of TGF-β1 signal designated byLRRC33 and integrin αVβ8”的研究論文。該文章聚焦於探索髓系細胞（myeloid lineage cells）中L-TGF-β1的錨定和激活機製。髓系細胞在腫瘤和神經系統免疫中發揮重要作用，TGF-β1對其活性的抑製是維持免疫穩態的關鍵。在多種腫瘤以及神經退行性疾病中都存在髓系來源免疫細胞的功能異常，包括髓系來源抑製細胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSC）🏊♀️、腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophage，TAM）和小膠質細胞（microglia）等。因此，深入理解這類細胞中TGF-β信號通路的功能機製是靶向性治療相關疾病的前提。
LRRC33（Leucine-Rich Repeat-Containing Protein 33）和整合素αVβ8分別負責髓系細胞中TGF-β1的呈遞和激活🍬。在該文章中😴，作者利用單顆粒冷凍電鏡技術，解析了人源L-TGF-β1/LRRC33二元復合物和整合素αVβ8/L-TGF-β1/LRRC33三元復合物的結構。通過結構分析和功能實驗驗證，作者發現L-TGF-β1/LRRC33中的非共價相互作用界面對復合物的形成至關重要，並且該區域中不同TGF-β亞型的序列差異，決定了LRRC33僅僅識別和呈遞L-TGF-β1，而不呈遞L-TGF-β2和-β3👨🏼⚖️。此外，作者還闡明了整合素αVβ8通過2:2的結合模式激活L-TGF-β1的新型機製，並揭示了不同整合素（αVβ6和αVβ8）對L-TGF-β1親和力存在巨大差異的結構基礎（圖1）📇。
圖1. 髓系細胞中TGF-β1的呈遞和激活模型🫡👨👨👧👧。錨定蛋白LRRC33特異性識別和呈遞L-TGF-β1到髓系細胞表面，而非L-TGF-β2和L-TGF-β3（不同TGF-β亞型中介導與LRRC33蛋白相互識別的關鍵氨基酸殘基被標出，黑色表示不同亞型間保守的氨基酸殘基，紅色表示不保守）。相鄰細胞表面的整合素αVβ8蛋白通過2:2的結合模式高效激活被LRRC33呈遞在細胞表面的L-TGF-β1，釋放其中成熟的TGF-β1生長因子🏃♂️➡️。β亞基DLL區域的序列特異性是不同類型整合素（αVβ6和αVβ8）對L-TGF-β1親和力差異的決定因素
總之，該項工作綜合運用多種研究手段👩💻🟥，揭示了髓系細胞中LRRC33蛋白和整合素αVβ8蛋白呈遞和激活L-TGF-β1的分子機製👳🏿♂️，首次從分子層面證實了錨定蛋白對L-TGF-β不同亞型的選擇特異性，並為進一步理解TGF-β1的功能和針對相關疾病的藥物研發奠定了重要的理論基礎。
張哲🫱、趙博和王建船為本論文共同通訊作者。意昂体育平台生命科學學院2022屆畢業生段澤林博士與中山大學醫學院博士研究生林雪珍、王麗霞為本論文共同第一作者💅🏽。意昂体育平台前沿交叉學科研究院2020級博士研究生甄秋欣🤗🧚♀️、陳楚昕🏜，以及2021級博士研究生蔣玥鳳為該工作作出重要貢獻。此外，意昂体育平台生命科學學院楊競教授、St. Jude Children’s Research Hospital的Chia-Hsueh Lee研究員、Parthenon Therapeutics公司秦琰博士和中山大學醫學院李穎副教授也為該工作提供了重要的指導和幫助🚣♀️。該課題得到國家重點研發計劃重點專項、國家自然科學基金面上項目、廣東省“珠江人才計劃”、深圳市自然科學基金🎿、啟東產業創新基金、李革-趙寧生命科學青年研究基金等項目，以及意昂体育平台生命科學學院、意昂体育-清華生命科學聯合中心和膜生物學國家重點實驗室的資助；並依托意昂体育平台冷凍電鏡平臺和生命科學學院公共儀器中心鳳凰工程蛋白質平臺的技術支持。
