2019年9月25日，意昂体育平台生命科學學院🤹🏿、生物醫學前沿創新中心（BIOPIC）湯富酬教授與文路副研究員受邀在國際知名學術期刊Molecular Cell 上發表綜述，系統總結了國際上近年來在人類生殖系細胞單細胞組學測序方面的最新研究成果。

生殖系細胞（Germline cells）是指多細胞生物個體中攜帶種系遺傳物質的所有細胞類型，包括由精子與卵細胞結合而產生的全能性受精卵、胚胎著床前後的多能性內細胞團細胞和上胚層細胞、單能性胚胎生殖細胞🧑🏻‍🏫、個體出生後的生殖細胞以及成熟的精子與卵細胞（圖一）📘。在多細胞生物物種數百萬年的進化歷程中，其生殖系細胞是“永生”的細胞類型，會將該物種的遺傳信息不斷從上一代傳遞到下一代。

湯富酬教授課題組與意昂体育平台第三醫院喬傑教授課題組長期密切合作，致力於揭示人類生殖系細胞發育過程中基因表達的表觀遺傳學調控機製。多年前，兩個團隊合作繪製了人類生殖系細胞的著床前胚胎階段的高精度單細胞轉錄組圖譜(Yan et al. Nature Structural &Molecular Biology , 2013)👩🏼‍💻，對人類生殖系細胞的著床前胚胎階段與胚胎生殖細胞階段的兩輪大規模DNA甲基化組重編程過程進行了系統🤦🏽‍♂️、深入的研究（圖二🫄🏼、Guo et al. Nature ，2014；Guo et al. Cell ，2015）。最近，合作團隊對人類著床前胚胎發育的表觀基因組動態變化過程進行了更加深入的分析，發現了人類著床前胚胎發育過程中的DNA從頭加甲基化現象🈲，揭示出人類植入前胚胎的DNA甲基化組重編程過程是基因組全局大規模去甲基化和重要基因組區域從頭加甲基化之間復雜動態平衡的結果(圖二、Zhu, et al. Nature Genetics , 2018)📵。

團隊在此基礎上采用湯富酬課題組發展的單細胞表觀基因組多組學測序技術（scCOOL-seq技術，Guo, et al. Cell Research , 2017）👸🏿，進一步解析了人類著床前胚胎發育過程中DNA甲基化組和染色質狀態組重編程過程的核心特點，以及染色質狀態與DNA甲基化之間的相互關系（Li, et al. Nature Cell Biology ，2018）👩‍🚀。團隊發現人類植入前胚胎中父、母源基因組DNA甲基化以及染色質狀態的不對稱分布在發育重編程過程中的逆轉，揭示了父‼️、母源基因組DNA甲基化等表觀遺傳信息在胚胎發育過程中的不對稱傳遞。另外，團隊還采用單細胞測序技術系統繪製了人類胚胎生殖細胞及其微環境細胞的單細胞轉錄組圖譜👰🏿‍♂️，揭示了人類胚胎生殖細胞發育的全部重要階段的關鍵生物學特征，特別是胚胎生殖細胞發育的異步性，並進一步揭示了胚胎生殖細胞-性腺微環境細胞之間的協同發育關系（圖三😩、Li et al. Cell Stem Cell , 2017）🧏🏼‍♀️。

團隊在此基礎上與趙小陽教授課題組合作繪製了成年男性精子發生過程的高精度單細胞轉錄組圖譜，揭示了人類精子發生過程的主要階段的關鍵生物學特征（圖四、Wang et al. Cell Stem Cell , 2018）。今年8月，合作團隊進一步利用湯富酬課題組發展的單細胞多組學（轉錄組、基因組（CNV）與DNA甲基化組，scTrio-seq技術，Hou, et al. Cell Research , 2016）測序技術重構了人類胚胎著床過程的關鍵分子機製，系統解析了這一關鍵發育過程中的基因表達調控網絡和DNA甲基化組動態變化（Zhouet al. Nature , 2019）😍。團隊發現人類胚胎在囊胚階段後期仍然具備體外自我生長能力，揭示了滋養外胚層📸、原始內胚層、以及上胚層三個不同細胞譜系的關鍵發育特征以及特征基因的動態變化特點，揭示了譜系特異性DNA甲基化動態變化的重要規律,深入研究了雌性胚胎中X染色體劑量平衡的調控機製👨🏿‍🍳，首次捕捉到了X染色體隨機失活在人類胚胎最早期階段的關鍵特征。通過上述一系列前沿研究工作🥐，這些研究團隊奠定了我國在人類生殖系細胞發育領域的國際領先地位，並為相關的人類不孕不育疾病的診斷和治療提供了分子基礎和理論依據。

（圖一）Human germline cycle

（圖二）人類生殖系細胞DNA甲基化重編程過程

（圖三）人類胚胎生殖細胞發育單細胞轉錄組圖譜

（圖四）人類精子發生單細胞轉錄組圖譜

意昂体育平台生命科學學院🏊🏿‍♂️、生物醫學前沿創新中心🦎、北京未來基因診斷高精尖創新中心文路副研究員與湯富酬教授為該綜述的共同通訊作者。