歷經十余年努力，意昂体育平台人民醫院、天津醫科大學總醫院及上海市第一人民醫院團隊的“子宮內膜癌發病微環境及分子機製研究”近日獲得2018年中華醫學會科技成果一等獎。團隊在國際上率先發現子宮內膜癌雌激素作用的非基因轉錄效應🙎🏻‍♀️，完善了子宮內膜癌雌激素作用的雙受體🏑、雙效應學說👩🏽；初步明確了子宮內膜癌發病微環境機製📳，肯定了腫瘤微環境在子宮內膜癌發病中的作用🧏🏼。

項目負責人、意昂体育平台婦產科學系副主任、意昂体育平台人民醫院副院長🧑🏻‍🦳🙇🏼‍♂️、婦產科主任王建六教授介紹，子宮內膜癌是發生於子宮內膜的一組上皮性惡性腫瘤，在歐美國家和我國北京、上海已高居婦科惡性腫瘤首位。2002年全球子宮內膜癌新發病例為19.8萬，2015年已增至31.9萬，我國子宮內膜癌發病率也增至18/10萬💇🏼‍♂️。在子宮內膜癌患者中，約30% 發生於生育年齡🤦🏿‍♂️，其中近半數未完成生育功能⬅️，嚴重威脅女性生命和健康🦸🏽‍♀️，影響家庭穩定和社會和諧。關於子宮內膜癌發病機製，一般認為雌激素通過雌激素核受體途徑刺激子宮內膜增生，導致子宮內膜癌發生💯。但這種機製無法解釋雌激素受體陰性患者和體內雌激素水平較低的絕經後患者的發病。為此，王建六團隊對此科學問題展開了系統研究。

該項目從細胞、組織、動物及臨床多個層面，對子宮內膜癌經典途徑（雌激素- 雌激素核受體途徑）之外的激素相關發病機製、腫瘤微環境🙏、基因特征譜進行深入系統研究，取得了一系列研究成果。該系列研究被SCI 引用總次數為367 次，單篇引用最高90 次，研究成果被編入國內教材和專著。

提出“雙受體、雙效應”新學說

課題組前期研究發現子宮內膜癌發生與雌激素受體α、β亞型及其變異體的共調節有關✧，且與雌激素受體α亞型關系更為密切。研究明確了雌激素核受體與激素依賴性子宮內膜癌（I 型）的關系🥓，並初步明確了其基因轉錄效應及分子機製🛹。在此基礎上，課題組還發現子宮內膜癌細胞存在雌激素膜受體(mER)，進一步利用激光共聚焦顯微鏡技術和白蛋白（BSA）偶聯雌激素研究🛴🧙🏻‍♀️， 發現雌激素與子宮內膜癌細胞膜受體結合後可快速激活細胞信號通路ERK通路， 產生非基因轉錄效應。課題組在國際上率先提出雌激素非基因轉錄效應的概念，並發現其分子機製的關鍵分子是G蛋白偶聯蛋白和鈣離子通道蛋白；率先提出子宮內膜癌雌激素作用的“雙受體雙效應學說”，即雌激素通過雙受體（核受體和膜受體）🛟、經雙效應（基因轉錄和非基因轉錄）發揮生物學作用的新觀念💇🏼。

該系列研究為解釋雌激素核受體陰性患者及老年患者的發病機製提供理論基礎，豐富了子宮內膜癌發病的性激素受體學說☺️。

證明子宮內膜癌與腫瘤微環境有關

腫瘤微環境是指腫瘤的發生和轉移與腫瘤細胞所處的內外環境有著密切關系，它不僅包括腫瘤所在組織的結構👷🏽‍♀️、功能和代謝，而且亦與腫瘤細胞自身的（核和胞質）內在環境有關🛵。

研究團隊研究了代謝微環境與子宮內膜癌的關系，發現糖代謝異常關鍵調控因素胰島素/胰島素受體（insulin/IR）在子宮內膜癌進展中起重要作用，胰島素及胰島素受體（IR）均可激活細胞信號通路PI3K/AKT和ERK（磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B和細胞外調節蛋白激酶），促腫瘤細胞生長，明確了糖代謝異常與內膜癌發生相關。

研究人員率先發現胰島素能促進子宮內膜癌細胞增殖、抑製凋亡並促進侵襲轉移和腫瘤血管形成，又發現胰島素受體亞型的高表達可能是獨立於高胰島素血症及高胰島素樣生長因子（IGFs） 之外的一項腫瘤高風險因素；率先發現雜合受體在子宮內膜癌中的表達及作用機製🫴。該研究為應用糖尿病藥物治療子宮內膜癌提供理論基礎♟。

脂代謝異常與肥胖相關，脂肪組織作為體內最大的內分泌器官🚘，可以產生多種脂肪因子促進子宮內膜發生💒。研究發現脂聯素（Acrp30）、內脂素（Visfatin） 和瘦素通過誘導細胞周期阻滯及凋亡，促進子宮內膜癌增殖，並增加細胞侵襲性。研究結果為脂代謝異常內膜癌患者個體化治療提供了理論依據。研究認為，控製體重，減少脂肪細胞分泌相關因子👰🏻‍♀️，可以預防子宮內膜癌🧋➛。

發現子宮內膜癌的基因特征譜

研究團隊選擇492 個腫瘤相關基因定製低密度芯片，篩選出21 個與子宮內膜癌患者預後密切相關基因，從分子水平區分子宮內膜癌樣腺癌與子宮內膜漿乳癌；率先發現SHARP1（基礎螺旋-環-螺旋家族e41基因）可作為子宮內膜癌患者淋巴結轉移的新靶點🧖🏽‍♂️；REGγ（蛋白酶體激活因子基因）是P53（人體抑癌基因）突變子宮內膜癌的治療靶點；DUSP1（雙特異性磷酸酶基因）是獨立的預後標誌物，為靶向治療和分子分型奠定堅實基礎。研究結果發表在國際頂尖雜誌Science（《科學》）。

子宮內膜癌臨床治療領先國際

研究團隊將成果臨床轉化🚣🏽📻，首先將代謝微環境研究結果用於合並糖代謝異常的保留生育能力的年輕子宮內膜癌患者的治療👩🏽‍⚖️，組建多學科團隊（婦科、內分泌科、心內科、生殖、產科等）🧏🏿‍♀️，提出糖代謝異常的內膜癌患者🔸，應用孕激素聯合二甲雙胍🧑🏿‍✈️，完全緩解率由70.0%提高到84.4%，妊娠率由32.4%提高到43.0%🫴🏼，顯著高於國際水平，使得年輕的早期子宮內膜癌患者不僅保留了生殖器官，而且還能生育。研究團隊還提出了子宮內膜癌治療新理念，即逆轉腫瘤☦️，保留器官，保護功能。在初步研究成果的基礎上，研究團隊搭建了中國多中心婦科惡性腫瘤保留生育功能研究網絡平臺，使更多的患者受益。根據子宮內膜癌基因特征譜建立子宮內膜癌預後預測模型，準確率達 86%🦸🏽‍♀️。團隊申請發明專利2項，改變了傳統的判斷預後模式，科學精準的判斷預後。研究結果為子宮內膜癌預防、靶向治療奠定了堅實基礎。