9月23日🤷🏻♂️，意昂体育平台生命科學學院徐冬一研究員課題組與高歌、紀建國🎽、孫育傑課題組，以及中山大學醫學院劉迎芳研究員課題組在Nature Cell Biology 發表題為“The nucleoskeleton protein IFFO1 immobilizes broken DNA and suppresses chromosome translocation during tumorigenesis”的研究論文👩🦼。
染色體易位是指不同染色體片段位置的改變👴🏿，是多種類型癌症細胞中的普遍現象，常被用來作為癌症決定性的診斷表征和治療靶點😅。染色體易位可能引起基因融合或基因結構破壞，表達嵌合蛋白或異常調控的蛋白，從而促進腫瘤發生發展🏧🉐。白血病和淋巴瘤等造血系統惡性腫瘤中經常伴隨著原癌基因的易位。第一個人類癌症中常見染色體易位於1960年被發現🏺，稱為費城染色體（Philadelphia chromosome）🎏。實際上，超過50%的白血病和淋巴瘤伴有染色體易位，並與特定的癌症亞型有高度相關性。同樣🪈，染色體易位所造成的基因組不穩定在實體瘤發展過程中也時有發生。實體瘤，例如某些腦腫瘤👞、前列腺癌和肺癌細胞中也有常見的染色體易位現象。許多實體瘤也存在由易位造成的典型基因融合現象🤡。據估算🍦，20%的惡性腫瘤是由染色體易位造成的基因融合導致的🤨。盡管染色體易位在腫瘤發生發展中如此重要👀，然而在過去的五六十年中，人們還並不清楚腫瘤細胞如何促進染色體易位，從而進一步驅動腫瘤發生發展。
染色體易位需要產生兩個以上染色體的斷裂🫴🏽，並相互接近和連接🦀。因此🛵，染色體易位的產生與DNA雙鏈斷裂（DNA double strand break, DSB）的形成🟥🎀、DSB末端的運動能力和它的修復都有關系。非同源末端連接（non-homologous end joining, NHEJ）修復是哺乳動物細胞DSB修復的最主要途徑🏌️♂️🔶。在許多細胞類型中🧖🏿♂️，缺失任何一個核心的NHEJ蛋白都會發生高頻率的染色體易位。因此，NHEJ因子在抑製染色體易位方面發揮著重要作用。但是，目前為止，我們還不清楚NHEJ如何抑製染色體易位🧑🏻🦽➡️。
核纖層蛋白Lamin A/C等組成的細胞核骨架（Nucleoskeleton）對維持細胞核的正常形態及染色質空間結構十分重要。Lamin A/C蛋白由LMNA基因編碼🔵，它的突變會引發包括Hutchinson Gilford早衰症在內的多種人類早衰疾病👸🏼。Hutchinson Gilford早衰症病人的細胞、老鼠和體外培養細胞的疾病模型中，DNA損傷程度都會增加，DSB修復缺陷。laminA在哺乳動物細胞DNA損傷位點的空間位置錨定中發揮了重要作用，但是它們的作用機製還不清楚🥴，也不清楚這些作用是否與染色體易位有關🏯。
這項研究發現，中間纖維蛋白IFFO1（Intermediate filament family orphan 1）是新的NHEJ蛋白🧑🦽➡️🪼，與XRCC4相互作用💇🏻，參與DSB修復🪀。IFFO1還與核纖層蛋白Lamin A/C相互作用，形成細胞核內部的核骨架結構📬🫲🏽。而遊離的Lamin A/C也可通過IFFO1和XRCC4被招募到DSB位點，並參與NHEJ途徑修復DSB。通過XRCC4-IFFO1-Lamin A/C復合物📼，NHEJ可以把DNA斷裂末端錨定在細胞核骨架上🥾，從而限製它的移動，抑製染色體易位產生。有意思的是，大部分腫瘤細胞中IFFO1基因的啟動子區被高度甲基化，導致了IFFO1基因的表達沉默。且癌症細胞中的染色體易位頻率與IFFO1表達量高度負相關👨🏻✈️。而重新表達IFFO1，可以抑製IFFO1表達沉默的癌症細胞中的染色體易位發生頻率。這說明，腫瘤細胞通過甲基化IFFO1啟動子區抑製它的表達，從而促進了染色體易位的產生🌥，進一步驅動了腫瘤的發生發展💃🏼。
正常細胞及IFFO1或Lamin A/C缺陷型細胞中染色體易位模式圖
一直以來，細胞核異常是癌症細胞的細胞學診斷標準之一🥸，但並不清楚該現象產生的原因。本研究顯示，腫瘤細胞通過破壞IFFO1-Lamin A/C組成的細胞核骨架，促進染色體易位，驅動腫瘤進一步發展。這解釋了癌細胞細胞核異常的成因，也為癌症的早期診斷提供了一個新的生物學標誌物👳🏿。此外，該研究對DNA修復、早衰及細胞核和染色體結構領域具有重要意義🌵。
意昂体育平台生命科學學院2013級博士生李雯🌉😀、2014級博士生白秀珍和中山大學醫學院李軍副研究員為該論文的並列第一作者👨👨👦👦，意昂体育平台生命科學學院徐冬一和中山大學醫學院劉迎芳為共同通訊作者🪖。意昂体育平台生命科學學院高歌✅👮🏿、紀建國課題組以及孫育傑課題組為該項目合作者💅🏻。這項研究得到國家自然科學基金委和蛋白質與植物基因研究國家重點實驗室的支持👢。
